Bevor sich Leon voll und ganz ihrer schriftstellerischen Tätigkeit widmete, arbeitete sie unter anderem als Werbetexterin in London sowie als Reiseleiterin in Rom. Obwohl die Schriftstellerin in Amerika geboren wurde, hat sie sich schon sehr früh in ihrem Leben gegen eine Zukunft in ihrer Heimat entschieden. Schon in ihren Zwanziger verschlug es sie nach Italien, wobei sie sich die meiste Zeit in Venedig aufhielt. Heute lebt die erfolgreiche Autorin in der Schweiz.

Die Idee zu ihrem ersten Roman hatte die Autorin bei einem Opernbesuch in Venedig, als sie mit dem Dirigenten über die Todesursache eines bekannten und verstorbenen Stardirigenten spekulierte. Hieraus entstand ihr Romandebüt unter dem Titel „Venezianisches Finale“, in welchem der Ermittler Guido Brunetti die Ermittlungen in einem Mord an einem deutschen Dirigenten aufnimmt. Seit dem Romandebüt 1992 erschienen jährlich weitere Bände um den Ermittler Brunetti, die regelmäßig auf den Bestsellerlisten landen und in mehr als 30 Sprachen übersetzt wurden.

In den Romanen werden häufig aktuelle Themen, wie Bestechung, Drogen, Umgang mit Flüchtlingen und Zugewanderten, Sextourismus oder Umweltprobleme, behandelt.  Daneben werden auch Themen, welche die Venezianer betreffen beschrieben, wie die negativen Auswirkungen des Tourismus. Donna Leon lebte selbst jahrelang in Venedig und kennt die Stadt wie eine Einheimische, was sich an den detaillierten Beschreibungen in den Kriminalromanen widerspiegelt. So erschienen mittlerweile auch ein Brettspiel und eine Landkarte, auf denen die Schauplätze der Romane abgebildet sind. Für ihre Bücher wurde sie mit zahlreichen Preisen ausgezeichnet, darunter den internationalen Buchpreis Corine.